课堂笔记 | 首次人体试验的风险预测和管理

“秋天一定要住北平，北平之秋便是天堂”。九月第三周，北京，不只是蓝天白云和秋高气爽，不只是北马盛宴的激动和感动，更是令人期盼的“临床研究管理”亦弘课堂开讲啦！

首期班个人学员的平均年龄34岁，平均工作年限11年。不难看出，临床研究的管理人才趋向年轻化，且工作实践经验丰富；另一方面，越来越多的企业重视管理人才的全方位培养，对科学有效的开展与管理临床研究有着积极的作用与深远的影响。

今天继续为大家带来临床研究管理首期班卢玉姗同学对于临床试验中风险识别的学习领悟。

作者简介

卢玉姗

三生制药集团

研发中心医学部高级医学经理

本科毕业于广西医科大学麻醉系，担任麻醉医生三年，2008年就读南京医科大学基础专业，硕士毕业后在中信国健（现三生集团）医学部先后担任临床监查员、医学专员、药物警戒经理、高级医学经理。通过临床研究管理专业培训，很好的拓展了工作视野，学会了从药品研发和生命周期的管理角度，理解与实践临床试验开发与管理。

主攻方案撰写的我，当拿到模块1“临床研究管理导论”课程纲要时，有点小失落，我想知道设计FIH （first-in-human，FIH）研究的初始剂量、Ⅲ期临床研究的关键点与具体细节等，统统没有。然而，四位资深课程教授的精彩授课，高屋建瓴，提纲挈领，从产品研发及生命周期理解临床研究管理的内涵和意义，并结合丰富的案例分享及深刻深入的案例讨论，四天的收获，远远超出了我的预期。四天的课程令人拓宽视野的知识点很多，由于目前提倡“临床试验基于风险的管理”模式，今天就结合学习带大家一起认识一下Ⅰ期药物临床研究开发有哪些风险，如何进行风险管理。

Ⅰ期药物临床研究开发的风险管理

临床研究是一个高风险的过程，药物从临床研究到上市的成功率较低，2012-2014年间仅有11.6%的药物通过临床研究上市，早期临床试验阶段（Ⅰ-Ⅱ期）是药物研发失败率最高的阶段，而药物的疗效和安全性不足是药物研发（Ⅰ-Ⅲ期）失败的最主要原因。

I期临床研究，即药物第一次用于人体，主要风险源自于对新靶点和作用机制的了解程度低。靶点在人体内的分布情况、靶点与疾病的特异性如何、是否涉及多个信号通路，信号通路的机制是否明确，更重要的是，动物模型与人体的差异度和可转化性有多大，这包括动物的靶点结构、分布特征和信号通路与人体的相似性等方面。

全面的临床前实验研究结果是支持临床决策的重要依据

2006年TGN1412临床试验造成志愿者多器官功能衰竭和2016年法国发生的BIA 10-2474（脂肪酰胺水解酶抑制剂)严重事件的惨痛教训，揭示了进入临床研究，尤其是FIH试验之前，全面的临床前实验研究结果是支持临床决策的重要依据。这些研究包括：

• 了解药物作用的研究

–   药物作用机制研究

–   动物体内或人源细胞的初级和次级诱导机制（为安全药理学研究提供依据）

–   作用靶点在不同人群的差异性

• 药效学研究

–   安全窗预测，分析潜在药物不良反应的严重性以及可能的毒性靶器官

–   潜在药效学/毒理学生物标志物分析

• 药代动力学研究

–   了解药物的吸收和分布特征，药物的代谢特征，药物的排泄途径

–   不同剂量新药单次与多次给药的比较，预测药物在药效或毒性剂量，暴露量及人体靶组织（器官）的分布特征

• 动物模型的相关性

–   动物模型受体或靶点特征与人体一致性

–   生物学效应的一致性

–   免疫原性的一致性

在开展首次人体试验（FIH）中如何控制风险

通过全面的临床前实验逐步收集药品的信息，初步获得药品的作用机制和特性等，申办方和研究者才能有的放矢的开展FIH试验。在开展FIH试验中如何控制风险，可考虑从以下方面着手：

• 研究人群

–   明确受试人群（健康受试者或患者）及观察频率和计划

–   特殊人群受试者（老年人、儿童或育龄妇女）：进行相应特殊人群风险评估

• 给药方式

–   血管内和血管外给药：采用不同等级的风险管理

• 试验设计

–   起始剂量：依据相关指导原则：采用NOAEL或MABEL法，并充分考虑药物作用靶点特征、受体占有率，估算FIH起始剂量

–   剂量递增：低剂量时缓慢递增、高风险药物采用哨兵给药方法

• 安全性观察

–   一般性的安全性观察

–   对于临床前实验研究中发现的药物毒性反应、药物毒性靶器官、潜在安全性信息等需予以特别关注

开展基于风险的临床研究管理势在必行

申办方和研究者通过权衡各项临床前研究信息，综合分析所有数据，采用科学、全面的方法设计FIH试验，制定风险控制策略，开展基于风险的临床研究管理。

除了FIH试验的风险管控措施的介绍，牟骅博士通过针对2期与3期临床试验产生不同结果的22个新药临床研究案例（FDA发布）课堂讨论，让各组同学深入分析3期临床试验失败的种种原因；江宁军博士和苏岭博士均提到了发表在新英格兰杂志的文章：The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?和The Primary Outcome Fails — What Next? 让我们正确的认识和客观的评价P＜0.05的意义。李宁博士介绍了美欧日监管的要求，进一步认识到监管科学对促进药物临床研究发展的意义。

最后，将课程教授推荐的相关阅读资料也分享给大家，共同学习。

1. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in -human and early clinical trials with investigational medicinal products

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/07/WC500232186.pdf

2. The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1601511

3. The Primary Outcome Fails — What Next?

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1510064

结语

这次课程的学习，受益匪浅，我想我不应只关注某临床试验的设计，更应站在药品研发和生命周期管理的角度，理解临床研究，实践临床研究管理。

三生制药集团

三生制药是一家综合性的生物制药公司，在肿瘤科、自身免疫系统疾病和肾科拥有市场领先的生物药产品线。三生制药致力于打造一条创新的产品管线，拥有逾16项国家一类新药在研产品。三生制药的生产能力覆盖重组蛋白，单克隆抗体和化学合成药品，生产基地分布于沈阳、上海、杭州、深圳以及意大利科莫。本公司亦积极透过收购、授权及建立伙伴关系以拓展国际市场。

敬请持续关注亦弘商学院“临床研究管理”课堂，精彩持续放送！

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